Luigi De Magistris nasce a Napoli il 20 giugno 1967.

Figlio di un magistrato, con una breve esperienza di impegno politico di sinistra trascorsa al liceo Adolfo Pansini dove studiava, ha poi intrapreso la stessa carriera del padre: si iscrive alla facoltà di giurisprudenza si laurea a 22 anni, con 110 e lode, con una tesi in diritto penale.

Anche il bisnonno fu magistrato, e durante la sua attività fu oggetto di attentato per aver perseguito il brigantaggio ed il malaffare nei primi anni dell'Unità d'Italia.

Luigi De Magistris dal 1998 al 2002 è stato magistrato presso la Procura della Repubblica di Napoli per poi passare come Sostituto Procuratore della Repubblica al Tribunale di Catanzaro. Si è occupato di casi di corruzione nella pubblica amministrazione e sui rapporti tra criminalità e politica. Tra le inchieste più rilevanti c'è la cosiddetta inchiesta delle "Toghe lucane", che ha direttamente coinvolto magistrati e dirigenti di polizia.

Nell'ambito dell'inchiesta "Why Not" - così chiamata dal nome di una società di lavoro interinale la cui attività rappresentava uno dei filoni principali dell'indagine - nel 2007 il pubblico ministero De Magistris ha fatto eseguire dai carabinieri 26 perquisizioni nei confronti di altrettanti indagati. Negli atti dell'inchiesta figurano anche alcune intercettazioni telefoniche riguardanti colloqui tra l'allora ministro della Giustizia Clemente Mastella e l'imprenditore Antonio Saladino. Proprio il ministro Clemente Mastella ha chiesto il trasferimento cautelare d'urgenza di De Magistris.

Il Consiglio Superiore della Magistratura ha disposto il trasferimento di Luigi De Magistris da Catanzaro e dalle funzioni di pubblico ministero, il giorno seguente alle dimissioni del ministro Clemente Mastella.

In conclusione sia De Magistris che i suoi collaboratori sono stati rimossi dall'inchiesta creando di fatto un caso nazionale che ha fatto intervenire anche il Presidente della Repubblica Giorgio Napolitano. De Magistris è stato poi assolto dall'accusa di non aver adottato le misure necessarie per impedire la "fuga di notizie" sull'inchiesta Why Not e da quella di aver avuto "rapporti disinvolti" con la stampa.

Nel mese di marzo del 2009 rinuncia alla propria carica per entrare in politica: si presenterà alle elezioni Europee nelle liste dell'Italia dei Valori, il partito di Antonio Di Pietro, anch'egli ex magistrato che più volte in precedenza aveva espresso solidarietà a De Magistris.

Nel maggio del 2011 corre per la carica di sindaco della sua città natale, Napoli; il ballottaggio si conclude il giorno 30 maggio con una vittoria schiacciante: Luigi De Magistris diventa il nuovo sindaco di Napoli battendo l'avversario politico del Pdl Gianni Lettieri con oltre il 65% delle preferenze.