Nato a Milano il 15 gennaio 1955, Enrico Mentana ha mosso i primi passi da giornalista come direttore di "Giovane Sinistra", la rivista della federazione giovanile socialista in cui ha militato fin dagli anni del liceo, e di cui è diventato vicesegretario nazionale alla fine degli anni '70.

Entra in Rai presso la redazione esteri del TG1 nel 1980. Il suo esordio in video risale al 1981 come inviato speciale a Londra, in occasione del matrimonio di Carlo d'Inghilterra e Lady Diana Spencer.

Dopo esser stato inviato del TG1, diviene in breve capo dei servizi e poi vicedirettore del TG2.

Dopo undici anni di militanza presso le reti statali passa a Mediaset (allora Fininvest), dove gli viene affidata la direzione e il varo del nuovo telegiornale di Canale 5.

 Il TG5 nasce alle ore 13 del 13 gennaio 1992 con le sue parole: "Veloce, formalmente molto curato, niente scenografie lussereggianti ed un logo essenziale giocato su due colori. Informativamente un telegiornale che si batterà con gli altri senza alcun complesso di inferiorità".

In breve tempo, sotto la sua guida il TG5 acquisisce credibilità liberandosi dall'iniziale sospetto di condizionamenti politici, e diviene nel tempo il telegiornale più seguito.

Il telegiornale di Canale 5 è stato segnato da tappe importanti: dall'esordio fortunato con oltre 7 milioni di telespettatori all'intervista a Farouk Kassam, dal primo, vero sorpasso sul TG1 al tragico primato sulla notizia della morte del giudice Giovanni Falcone e la strage di Capaci, dallo storico faccia a faccia tra Achille Occhetto e Silvio Berlusconi (nel penultimo giorno di campagna elettorale) alla sequenza fotografica dell'uccisione di Carlo Giuliani, fino alle efficaci campagne di solidarietà promosse.

Negli anni Mentana ha condotto e curato anche altri spazi di approfondimento: la rubrica "Braccio di ferro" (1993-94), il programma di seconda serata "Rotocalco", la direzione del "TGCOM" e il varo della rubrica "Terra!".

Dopo il 2000, voci su un suo abbandono dell'incarico si sono susseguite regolarmente.

 Nel luglio 2004 Mentana dichiara "dalla poltrona di direttone del TG5 non mi schiodate neanche a colpi di giavellotto. Sono dieci anni che a intervalli regolari tornano queste voci".

Nel settembre 2003 aveva detto che "sarebbe strano se avvenisse adesso, visto che il TG è ai suoi massimi d'ascolto e di credibilità". Le voci erano state alimentate anche da un numero del mensile "Prima Comunicazione" che all'addio di Mentana aveva dedicato la copertina.

L'abbandono arriva inaspettatamente il giorno 11 novembre 2004. E' lo stesso Mentana che annuncia in diretta, durante l'edizione del TG5 delle 20, le sue dimissioni da direttore: "Questa sera termino il mio lavoro al TG5, non l'ho detto a nessuno, era giusto dirlo prima ai telespettatori". A sostituirlo è Carlo Rossella; a Enrico Mentana viene affidato l'incarico di Direttore editoriale.

Poi il 5 settembre 2005, debutta con il programma di approfondimento "Matrix", che raccogliendo l'importante eredità della seconda serata di Canale 5, storicamente legata al "Maurizio Costanzo Show", punta a diventare l'alternativa al "Porta a Porta" di Bruno Vespa.

Dopo l'abbandono di "Serie A" da parte di Paolo Bonolis, a seguito di non poche polemiche, nel novembre dello stesso anno a Mentana viene affidata per la stagione in corso, la conduzione del programma Mediaset che raccoglie l'eredità storica di "90° minuto".

Nel febbraio del 2009, in seguito alla morte di Eluana Englaro - caso mediatico di rilievo internazionale di una ragazza deceduta dopo essere rimasta in uno stato vegetativo per 17 anni - accusa la rete Canale 5 di non aver cambiato palinsesto per inserire finestre informative sulla morte della ragazza, al posto del reality show "Grande Fratello" (andato regolarmente in onda), nonostante sia Matrix che il TG5 si erano resi disponibili; Mentana il giorno seguente presenta le proprie dimissioni dalla carica di direttore editoriale di Mediaset.

I vertici del gruppo gli tolgono quindi la conduzione di Matrix.

Nel maggio del 2009 esce il primo libro di Enrico Mentana, dal titolo "Passionaccia" (edito da Rizzoli).

Dal 30 agosto 2010 dirige il nuovo TG dell'emittente La7: alla sua prima "puntata" fa registrare un boom di ascolti.