Salvatore Settis nasce a Rosarno, in provincia di Reggio Calabria, il giorno 11 giugno del 1941. Conseguita la laurea in Archeologia classica presso la Scuola Normale Superiore di Pisa nel 1963, prosegue gli studi ottenendo due anni più tardi il diploma di perfezionamento.

Lavora come assistente professore nel 1968 presso l'Università di Pisa; l'anno successivo diventa professore incaricato; dal 1976 e fino al 1985 Salvatore Settis è professore ordinario di Archeologia greca e romana.

Sempre all'interno dell'Università di Pisa, tra il 1977 e il 1981 ricopre la carica di direttore dell'Istituto di Archeologia e preside della Facoltà di Lettere e Filosofia.

A partire dal 1985 diviene docente di Archeologia classica presso la Scuola Normale di Pisa.

Negli anni Novanta, dal 1994 al 1999, Settis dirige il "Getty Center for the History of Art and the Humanities" di Los Angeles.

Viene eletto direttore della Scuola Normale di Pisa dal 1999 fino al 2010.

È inoltre membro del Deutsches Archäologisches Institut, della American Academy of Arts and Sciences, dell'Accademia Nazionale dei Lincei, dell'Accademia di San Luca, del Berlin-Brandenburgische Akademie der Wissenschaften, dell'Académie Royale de Belgique, dell'Academia Europaea, del Comitato scientifico dell'European Research Council, del Comitato Internazionale per la Salvaguardia della Torre di Pisa, del Consiglio Scientifico dell'Enciclopedia Italiana. Dal 2004 è membro del Comitato dei garanti della Scuola Galileiana di Studi Superiori.

In campo culturale e politico, Settis ricopre la carica di presidente del Consiglio Superiore dei Beni Culturali, quando nel 2008 esplicita il suo pensiero contro la politica di tagli indiscriminati all'Università promossa dal governo Berlusconi; i suoi interventi sulle pagine dei quotidiani La Repubblica e Il Sole 24 ore, vengono criticati dal neo-ministro dei Beni Culturali Sandro Bondi: Settis decide così, nel febbraio 2009, di dare le dimissioni.

Gli interessi di studio e di ricerca del professor Settis riguardano principalmente la storia dell'arte antica, la storia della tradizione classica e la storia dell'iconografia e dell'arte religiosa europea, dal Medioevo al Seicento.

Negli anni tra il 2000 e il 2010 è protagonista in Italia di una battaglia contro la svendita del patrimonio culturale, avvenuta tramite articoli sui principali quotidiani e due sue pubblicazioni: "Italia S.p.A. - L'assalto al patrimonio culturale" (2002) e "Battaglie senza eroi. I beni culturali tra istituzioni e profitto" (2005). Il primo dei due titoli è vincitore del premio Viareggio (categoria: Saggistica) nel 2003.

Ancora oggi, nel 2014, continua la sua battaglia contro il degrado e la mancata valorizzazione del nostro patrimonio culturale.