Antonio Tabucchi nasce a Pisa il 23 settembre 1943, ma cresce nella casa dei nonni materni a Vecchiano, un borgo vicino a quella città. Durante gli anni dell'università intraprende numerosi viaggi in Europa, sulle tracce degli autori le cui opere aveva incontrate nella ricca biblioteca dello zio materno. Durante uno di questi viaggi a Parigi, trova su una bancarella nei pressi della Gare de Lyon, firmato con il nome di Álvaro de Campos, uno degli eteronimi del poeta portoghese Fernando Pessoa, il poema Tabacaria (Tabaccheria), nella traduzione francese di Pierre Hourcade.

Dalle pagine di questo libriccino ricava l'intuizione di quello che sarà per più di vent'anni l'interesse principale della sua vita. Recatosi infatti a Lisbona, sviluppa per la città del fado e per il Portogallo una vera passione. Finisce così per laurearsi nel 1969 con una tesi sul Surrealismo in Portogallo.

Si perfeziona alla Scuola Normale Superiore di Pisa negli anni Settanta e nel 1973 viene chiamato ad insegnare lingua e letteratura portoghese a Bologna. Nel 1973 scrive Piazza d'Italia (Bompiani 1975), «favola popolare in tre tempi, un epilogo e un'appendice» come recita il sottotitolo.

Si tratta di un tentativo di scrivere la storia dalla prospettiva dei perdenti, in questo caso una famiglia di anarchici toscani, nella tradizione di grandi scrittori italiani di un passato più o meno prossimo, come Giovanni Verga, Federigo Tozzi, Federico De Roberto, Giuseppe Tomasi Di Lampedusa, Beppe Fenoglio, e contemporanei, come Vincenzo Consolo. Nel 1978, anno in cui viene chiamato a insegnare all'Università di Genova, pubblica Il piccolo naviglio (Mondadori), per lungo tempo fuori commercio e introvabile fino alla riedizione nel 2011 ad opera di Feltrinelli.

Nel 1981 pubblica Il gioco del rovescio e altri racconti (Il Saggiatore), seguito da Donna di porto Pim (Sellerio 1983). Il 1984 è l'anno del suo primo romanzo di grande successo, Notturno indiano, da cui nel 1989 è stato tratto un film di Alain Corneau. Il protagonista è un uomo che cerca di rintracciare un amico scomparso in India, ma che in realtà è in cerca della propria identità. Nel 1985 pubblica Piccoli equivoci senza importanza (Feltrinelli) e, nel 1986, Il filo dell'orizzonte. Anche in questo romanzo il protagonista, Spino, che cerca di dare un nome al cadavere di uno sconosciuto è il tipico personaggio sulle tracce di se stesso.

Non si sa se questi personaggi riescano nel loro intento, ma nel corso della loro vita sono costretti ad affrontare l'immagine che gli altri restituiscono di loro. Anche da questo romanzo è stato tratto un film (1993) con la regia del portoghese Fernando Lopes. Dal 1985 al 1987 è direttore dell'Istituto Italiano di Cultura di Lisbona. Nel 1987, anno in cui pubblica I volatili del Beato Angelico (Sellerio) e Pessoana Mínima (Imprensa Nacional, Lisboa), riceve in Francia il Prix Médicis, per il miglior romanzo straniero con Notturno indiano.

Nel 1988 scrive la commedia I dialoghi mancati (Feltrinelli). Nel 1989 il presidente della Repubblica portoghese gli conferisce l'Ordine Do Infante Dom Herique e nello stesso anno è nominato Chevalier des Arts et des Lettres dal Governo francese.

Nel 1990 pubblica Un baule pieno di gente. Scritti su Fernando Pessoa (Feltrinelli) e l'anno successivo L'angelo nero (Feltrinelli 1991). Nel 1992 scrive in portoghese Requiem, un romanzo che più tardi verrà tradotto in italiano (Feltrinelli, vincitore del Premio P.E.N. Club italiano) e pubblica Sogni di sogni (Sellerio).

Il 1994 è un anno molto importante nella vita di Antonio Tabucchi. È l'anno de Gli ultimi tre giorni di Fernando Pessoa (Sellerio), ma soprattutto del romanzo per il quale è diventato maggiormente conosciuto: Sostiene Pereira (Feltrinelli), vincitore del Premio Super Campiello, del Premio Scanno, del Premio Jean Monnet per la Letteratura Europea, e finalista all'International IMPAC Dublin Literary Award. Il protagonista di questo romanzo diventa il simbolo della difesa della libertà d'informazione per gli oppositori politici di tutti i regimi antidemocratici. In Italia, durante la campagna elettorale, intorno a questo libro si aggrega l'opposizione contro il controverso magnate della comunicazione e Presidente del Consiglio Silvio Berlusconi. Il regista Roberto Faenza ne trae il film omonimo (1995) in cui affida a Marcello Mastroianni la parte di Pereira e a Daniel Auteuil la parte del dottor Cardoso.

Nel 1997 scrive il romanzo La testa perduta di Damasceno Monteiro, basato sulla storia vera di un uomo, il cui corpo fu trovato in un parco. Si scoprì che l'uomo era stato assassinato in una stazione di polizia della Guardia Nazionale Repubblicana nei dintorni di Lisbona. Un fatto di cronaca che colpì la sensibilità e l'immaginazione dello scrittore. Per portare a termine questo romanzo, Tabucchi ha lavorato sui documenti raccolti dagli investigatori che, al Consiglio d'Europa, a Strasburgo, tengono sotto controllo il rispetto dei diritti umani e le condizioni di detenzione in Europa. In poche parole, controllano le relazioni che intercorrono tra i cittadini e gli agenti all'interno dei commissariati di polizia. Il romanzo si rivelò profetico quando l'assassino, il sergente José dos Santos, finalmente confessò il delitto, per il quale fu condannato.

Nel 1997 scrive anche Marconi, se ben mi ricordo (Eri); l'anno successivo, L'Automobile, la Nostalgie et l'Infini (Seuil, Parigi 1998). Il 1998 è l'anno in cui riceve dall'Accademia Leibniz il Premio Nossack. Nel 1999 scrive Gli Zingari e il Rinascimento (Sipiel) e Ena poukamiso gemato likedes (Una camicia piena di macchie. Conversazioni di A.T. con Anteos Chrysostomidis, Agra, Atene 1999). I dubbi sono come macchie su una camicia bianca, fresca di bucato. La missione di ogni intellettuale e di chiunque scriva è di instillare dubbi sulla perfezione, perché la perfezione genera ideologie, dittatori e idee totalitariste. La democrazia non è uno stato di perfezione.

Nel 2001 Tabucchi pubblica Si sta facendo sempre più tardi, un romanzo epistolare. Diciassette lettere che celebrano il trionfo della parola, che come «messaggi nella bottiglia», non hanno destinatario, sono missive che l'autore ha indirizzato «a un fermo posta sconosciuto». Per questo libro gli viene attribuito nel 2002 il premio France Culture (la radio culturale francese) per la letteratura straniera. Nel 2004 pubblica Tristano muore, lungo monologo di un ex partigiano in agonia: raccontando la propria vita ad uno scrittore da lui appositamente convocato, Tristano (il nome è un omaggio al personaggio leopardiano delle Operette morali) rievoca contraddizioni e lacerazioni di fronte alla guerra, alla politica, alla vita.

Lisbona è la città in cui vive scrivendo per sei mesi all'anno, insieme alla moglie, che vi è nata, e ai due figli. Passa il resto dell'anno in Toscana, e insegna Letteratura all'Università di Siena. Tabucchi, infatti, si considera scrittore solo in un senso ontologico, perché dal punto di vista esistenziale è felice di potersi definire "professore universitario".

La letteratura per Tabucchi non è una professione, «ma qualcosa che coinvolge i desideri, i sogni e la fantasia». (Antonio Tabucchi, un dubitatore impegnato. Intervista di Asbel Lopez). Antonio Tabucchi contribuisce alle pagine culturali del Corriere della Sera e de El País, dove i suoi articoli appaiono regolarmente. Dal 21 marzo 2006, Tabucchi collaborò al blog del gruppo del Cantiere, insieme a Gianni Barbacetto, Oliviero Beha, Giulietto Chiesa, Udo Gümpel, Diego Novelli, Achille Occhetto, Marcelle Padovani, Lidia Ravera ed Elio Veltri; pubblicò occasionalmente anche dei pezzi per la rivista Latinoamerica.

Il 1º luglio 2008 Tabucchi, in un'intervista a MicroMega, dichiara la propria adesione all'iniziativa di scendere in piazza l'8 luglio 2008 organizzata da Di Pietro contro le cosiddette "leggi-canaglia" varate dal governo Berlusconi IV. Lo scrittore parlando della situazione politica italiana la definisce "emergenza democratica".

Scrive il saggio 'La voce della poesia' come postfazione al libro 'Salmi Metropolitani' di Michele Brancale (1966).

Il 23 settembre 2009, Tabucchi, insieme a Maurizio Chierici, Marco Travaglio, Oliviero Beha e altri, collabora alla scrittura del nuovo giornale Il Fatto Quotidiano.

Da tempo malato di cancro, muore a Lisbona il 25 marzo 2012. Come da sua espressa volontà le sue ceneri sono conservate nel cimitero di Dos Prazeres'. Maria José de Lancastre, la vedova di Antonio Tabucchi, ha deciso di lasciare alla Bibliothèque Nationale de France l'archivio dello scrittore.